Nature子刊：GABA能神经元抗抑郁的核心机制是什么？

γ-氨基丁酸（GABA）是哺乳动物中枢神经系统中一种重要的抑制性神经递质，它作为神经活动的“制动器”，其功能紊乱与一系列神经精神疾病密切相关。越来越多的证据表明，重性抑郁障碍（MDD）与GABA浓度降低有关。GABA A受体突变小鼠的抑郁样表型可以通过常规抗抑郁药以及亚麻醉剂量的氯胺酮来逆转。因此，GABA能缺乏可以导致抑郁症，而抗抑郁治疗可以增强GABA能突触传递。证据还表明，MDD患者的生长抑素阳性（SST+）GABA能中间神经元功能受损，因此我们假设持续单独增强SST+中间神经元就能产生抗抑郁样行为。

该研究发表于Nature子刊分子精神病学杂志（Molecular Psychiatry）上，结果显示，增强γ-氨基丁酸（GABA）能神经元活性，提升GABA神经递质水平在抑郁症模型小鼠中具有抗抑郁效果。这一发现为GABA作为新靶点开发更加快速有效的抗抑郁药提供了新见解。

SST+GABA能中间神经元

研究人员通过阻断与MDD相关的一组特殊神经元上的GABA受体来增强GABA信号，这组神经元被称为SST+中间神经元（生长抑素阳性-GABA能中间神经元），它可以产生抑制性神经递质GABA，而GABA可以减少周围其他神经元的活性。周围的这些神经元大多数释放兴奋性神经递质谷氨酸，这是神经元活动的“加速器”。当研究人员选择性地阻断SST+中间神经元上的GABA受体时，这些细胞将不再接收到抑制信号，从而释放过量的GABA，这又进一步降低了谷氨酸能神经元的活性。因此，接受治疗的抑郁症模型小鼠表现出抗抑郁行为。此外，小鼠脑组织的生化改变与接受抗抑郁药物治疗的小鼠类似。

有趣的是，增强GABA能的药物——苯二氮卓类被广泛应用于抗焦虑和镇静，但是这类药物的抗抑郁效果却不理想。因此，长久以来抑郁症中GABA信号缺乏并没有受到科学家们的广泛关注。但是这项新研究表明，GABA确实在抑郁症中扮演着重要角色，苯二氮卓类药物无抗抑郁作用可能存在其他原因，有可能与GABA信号转导缺陷有关。

抗抑郁药最终都通过GABA能产生作用

目前常用的抗抑郁药物主要是增强5-羟色胺的功能，其次是去甲肾上腺素。这些药物对将近40%的患者是无效的，并且起效非常缓慢，往往患者用药几周都不能感觉到显著地改善。这种缓慢的疗效表明这些药物的作用机制远离与发病直接相关的靶点。相反，目前的这项研究表明，这类药物最终都是通过增强GABA能中间神经元的功能来发挥作用的。实际上，Lüscher实验室的早期研究已经表明，这些药物可以缓解GABA传递中的遗传缺陷诱导的小鼠抑郁样大脑状态。因此，通过5-羟色胺和去甲肾上腺素起作用的抗抑郁药物最终都是修正GABA传递的缺陷，这意味着靶向作用于GABA信号的新药可能成为更加有效的抗抑郁药。

抗抑郁需特异性作用于SST+中间神经元

研究者Lüscher说，“在这项研究中，我们操控的GABA能神经元表达一种名为生长抑素的神经肽，它们占前脑所有GABA能神经元的30%。最近有研究表明，抑郁症患者尸检的脑组织中，这种神经元的基因表达异常，并且不同于其他GABA能神经元，它们选择性地作用于谷氨酸能神经元的树突树。生长抑素阳性的GABA能神经元可以改善抑郁症，主要是通过抑制慢性应激引起的神经网络的过度激活。”

GABA增强药物可以作为快速有效的抗抑郁药，这一观点被该研究进一步证实。不过，寻找能特异性地作用于生长抑素阳性的GABA能中间神经元或者作用于介导GABA信号反应的GABA受体神经元的药物是至关重要的。

参考文献

Fuchs T, Jefferson S J, Hooper A, et al. Disinhibition of somatostatin-positive GABAergic interneurons results in an anxiolytic and antidepressant-like brain state[J]. Molecular Psychiatry, 2016.

分子精神病学，Nature子刊，旨在阐明精神疾病的生物机制及治疗，以临床前和临床研究为重点，包括对细胞、分子、临床、影响和精神药理学等的研究。ISSN:1359-4184，IF:13.314

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小编/责编：李红玲

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